4月12日23时,复旦大学上海医学院许杰团队在《细胞》杂志发表题为“ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion”的研究论文,发现CD3的首个配体CD3L1(或 ITPRIPL1),揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。这是肿瘤免疫治疗的全新靶点CD3L1抗体首次被报道,有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。
该团队表示,免疫检查点阻断的出现,为临床肿瘤治疗带来了深刻变革,此前,PD-1/PD-L1是应用最为广泛的有效靶点之一,但目前仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。寻找下一个有效的免疫治疗新靶点,已成为全球学者十分重视的关键问题。
CD3L1的发现历经曲折,最初的CD3L1结构预测表明,它不包含类似PD-1或其他免疫检查点所具备的免疫球蛋白样结构域。“没有人规定免疫调控功能重要的蛋白必须具有某种折叠方式。”许杰说。基于对CD3L1的深入研究,许杰团队独立完成了对CD3L1的原创性探索,取得实质性进展,并对“CD3L1的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”技术方案进行了全球性的专利布局。
CD3L1及其抗体作用机制图。
基于CD3L1:CD3免疫检查点信号轴的发现,许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体。在多个小鼠肿瘤模型中验证,发现CD3L1抗体能激活T细胞并抑制肿瘤生长。为了进一步验证其治疗潜力,团队将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中,取得显著疗效。这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考,也将为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供新思路。
目前,CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究许可,正处于Ⅰ期临床研究阶段。
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